在2018年热映的电影《找到你》中，马伊琍饰演的保姆孙芳，其女儿珠珠因患胆道闭锁在一个风雨交加的夜晚悲情去世的画面，让许多观众流下热泪。

现实生活中，胆道闭锁在新生儿中发病率为1/8000，其免疫反应异常可引起肝外和/或肝内胆管阻塞，是导致新生儿黄疸、胆汁淤积的最严重的疾病，进而会引起肝硬化和肝衰竭，严重危害婴幼儿生命。到目前为止仍没有治疗药物，大部分孩子最终都需要进行肝移植且终身服用抗排斥药物，且需要家长长期护理，这给家庭带来极大负担。

11月28日凌晨，来自广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心科研团队联合北京大学生命科学学院生物医学前沿创新中心在胆道闭锁发病机制上的突破性研究成果以研究长文在世界顶级医学杂志《Cell》(《细胞》)在线发表。

这项研究不仅较为全面地提供了导致胆道闭锁患儿肝脏快速衰竭的免疫机制，在治疗方面，提出B细胞修饰疗法可以改善胆道闭锁患儿的肝脏病理状态，并且提示一种治疗白血病的“老药”在胆道闭锁药物治疗上或有新用途，有望能改善预后。

首次全面阐述胆道闭锁肝脏快速衰竭免疫机制

研究发现，虽然动物实验和临床观察提示，围产期和新生儿期病毒感染引发的自身免疫性肝损伤可能是胆道闭锁发病的重要机制，但导致肝硬化和肝衰竭的免疫病理机制以及靶向干预方案仍待阐述。

研究团队对一万多份临床病例进行了回顾性分析，证实胆道闭锁患儿存在持续性肝损伤。为了阐述免疫病理机制，寻找针对胆道闭锁的新的免疫干预疗法，该研究团队对6例胆道闭锁患儿的肝活检组织，以及10例对照肝组织进行了单细胞测序，分析了胆道闭锁患儿肝脏中免疫细胞的亚型、转录组特征，并利用体外实验以及动物模型进行了功能实验，发现胆道闭锁患儿肝脏中存在严重的破坏性免疫应答增加和修复性免疫应答缺陷的现象。

此项研究的通讯作者之一、广州市妇女儿童医疗中心肝胆外科主任医师温哲教授介绍，通俗来说就是，围产期和新生儿期病毒感染后，肝脏中有免疫缺陷的B细胞导致免疫系统发生混乱，让免疫系统误认为其是“敌人”，对其发起攻击，导致肝脏这个“战场”发生免疫性肝损伤。由此， 这项研究较为全面地阐述了导致胆道闭锁患儿肝脏快速衰竭的免疫机制。

探索胆道闭锁“老药”新用途

那么，有没有可能清除有缺陷的免疫细胞呢？

目前，已有一种抗CD20单抗药物利妥昔单抗可以短暂清除个体的B细胞，在B淋巴细胞白血病中有成熟应用。该研究团队在伦理批准和临床注册后，开展了“老药新用”药物剂量和安全性临床试验，发现新生儿可以耐受利妥昔单抗的治疗。此外，研究发现B细胞在两到三个月的短暂清除后，可以纠正患儿肝脏中存在的免疫失调现象，抑制免疫损伤，促进免疫修复。

温哲解释，该药物针对有缺陷的B细胞头上“CD20”的这顶帽子，有针对性地清除有缺陷的B细胞。研究团队发现，在两三个月的时间后，B细胞就会恢复正常水平，“我们提出，B细胞修饰疗法可以改善免疫微环境，短暂的B细胞清除可以改善肝的病理状态，有可能可以改善预后、提高生存率。我们还有一个特别大胆的设想：如果患儿能在一个月左右、肝脏病变的早期用上此药，有可能根本不需要手术了。但这些需要进一步研究证实。”他表示，接下来会招募胆道闭锁患儿进行药物临床试验，联合国内兄弟医院开展多中心研究。