微生物所揭示免疫细胞恶性转化机制

2016-02-22 16:16:00

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一些病毒感染可以直接诱导细胞癌变，例如小鼠白血病病毒（A-MuLV）感染可以使小鼠前B淋巴细胞发生癌变，进而导致小鼠白血病的发生，这类白血病与人类的Bcr-Abl阳性白血病的发生过程极为相似。因此，小鼠白血病病毒诱导免疫细胞癌变为研究人类白血病提供了良好的动物模型。中国科学院微生物研究所研究员陈吉龙领导的病毒感染与肿瘤发生机理研究组在前期研究中发现，关键的Abl癌蛋白诱导细胞恶性转化过程中存在着蛋白翻译进程的紊乱(Cancer Research, 2013; 73 (15): 4898-4908)，以及长链非编码RNA lncRNA-BGL3的异常表达（Oncogene, 2015; 34 (14): 1768-1779），这些研究成果在一定程度上揭示了Abl癌基因诱导免疫细胞癌变的分子机理。在此基础上，课题组成员发现，真核翻译起始因子4B（eIF4B）对Abl癌蛋白诱导的细胞恶性转化过程至关重要。

在Abl转化的细胞中，eIF4B的磷酸化水平受到JAK/STAT/Pim以及PI3K/Akt/mTOR两条通路的共同调节。这种“冗余性”的调控方式导致单独一条通路的分子抑制剂的治疗效果大打折扣。同时，长时间的抑制一条通路能够引起另外一条通路的活化，并且部分恢复eIF4B的磷酸化水平。只有两条通路同时抑制才能更有效地抑制eIF4B的磷酸化，进而协同诱导肿瘤细胞发生凋亡，并且可以协同抑制动物水平上肿瘤的生长。使用shRNA抑制一条通路，会迫使细胞对另外一条通路更依赖，从而对相应的分子抑制剂表现得更敏感。有趣的是，研究发现，这种协同治疗效果依赖于eIF4B 422位丝氨酸的磷酸化水平。在细胞中过表达eIF4B S422E模拟磷酸化突变体能够明显导致细胞对协同治疗产生耐受。干扰eIF4B的表达使得细胞对协同疗法表现得更敏感。陈吉龙研究组证实，eIF4B整合了JAK/STAT/Pim以及PI3K/Akt/mTOR两条通路的信号，可以作为潜在的治疗靶点，为治疗Abl阳性的白血病提供了新的治疗思路。

目前临床上治疗Abl引起的白血病主要使用格列卫等酪氨酸激酶抑制剂。但由于Bcr-Abl非常容易产生耐药突变（仅活性区域就存在60种以上的耐药突变），使得传统疗法仍存在一定的局限性。该课题组着眼于Bcr-Abl下游的信号通路以及效应分子，提出了一种新的治疗策略，通过同时抑制多条特定信号通路，达到了显著的协同治疗效果。这些研究结果阐释了肿瘤细胞对单一药物产生耐受的部分分子机制，加深了对癌症复杂性的认识，为临床上Abl阳性白血病的精准医疗提供了重要参考。该研究成果已在线发表在国际肿瘤生物学学术刊物Oncotarget上。