备受关注的新一轮医保目录谈判虽然已经结束，但最终结果尚未对外公布。日前，由于一则高调宣布自己作为第一家谈判企业与国家医保局价格谈判成功的公司新闻，杰华生物技术公司(以下简称“杰华生物”)迅速引起关注。

据悉，11月11日，杰华生物官网发布公告称，作为谈判药品的第一家，杰华生物与国家医保局价格谈判成功，“乐复能”(通用名：重组细胞因子基因衍生蛋白注射液)将于2020年1月1日起正式进入国家医保报销目录，纳入医保基金支付范围，其支付标准和支付范围由全国各省区市直接执行，各省区市无权改动支付标准和支付范围。

值得注意的是，虽然杰华生物此后不久便在官网删除了上述公告，不过，这引发了业内对“乐复能”疗效和安全性的关注。

《中国经营报》注意到，根据国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)相关审评报告，CDE在临床实验审评中认为，本品(乐复能)3个月疗程的数据对于慢性乙肝治疗有初步疗效，用药3个月的安全性与普通干扰素相似。对照评价共识，本品试验的主要疗效指标、疗程、3个月疗程的停药随访时间均与共识不符，因此现有治疗还不能确证本品最终的有效性、不能评价本品的长期安全性，但是可以继续进行科学、规范设计的确证性临床试验。

11月19日，杰华生物邮件回复表示，经请示，由于种种原因，目前公司处于静默期，暂不接受任何媒体的采访。

火速修改宣传表述

公开资料显示，2018年4月，杰华生物首个产业化项目——乐复能已正式获得国家新药注册批准。

杰华生物产品中心一栏显示，乐复能是历经18年、投巨资研发的第一个NCE类药物(NewChemicalEntities)，是具有广谱免疫调节功能的治疗性蛋白质。

值得注意的是，11月19日，在杰华生物官网看到，公司在对乐复能适应症介绍中提及，乐复能适应症包括治疗病毒感染性疾病、治疗恶性肿瘤及治疗自身免疫性疾病三大类别。

其中，治疗病毒感染性疾病除了可以用于治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎外，还可以用于治疗其他病毒感染性疾病，如丙型肝炎、禽流感、艾滋病、尖锐湿疣等。在治疗恶性肿瘤一栏，杰华生物提及，乐复能可延长晚期肿瘤患者的生存期，改善生存质量；可与化疗药物联合使用治疗常见恶性肿瘤患者；可用于肿瘤术后或肿瘤放化疗后患者；可用于肿瘤预防。在用于治疗自身免疫性疾病一栏，杰华生物提及，乐复能可适用类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮及其他自身免疫性疾病。

那么，乐复能是否真的具有上述堪称“神药”的多种适应症？记者随即在国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)查询到，由CDE批准的乐复能(通用名：重组细胞因子基因衍生蛋白注射液)说明书显示，乐复能适应症仅用于治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎。

杰华生物官网所宣传的适应症为何会与CDE所批准的说明书适应症不同？对此，杰华生物方面对于记者的采访并未作出明确回复。11月20日，国家药品监督管理局工作人员回应表示，企业宣传方面如果出现违规行为可以联系市场监督管理局处理。

11月21日，记者再度登录杰华生物官网产品中心时注意到，杰华生物产品中心对于乐复能适应症的表述已经更改为“临床应用潜力及临床研究范围”字样。与此同时，乐复能相关适应症也均作出修改，除了保留“用于治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎”的确切表述外，其他此前所描述的适应症范围加入了“研究潜力及研究方向”“临床应用潜力”“探索使用”“潜在干预可能性”等模糊性表述。

评审过程

事实上，主动修改宣传表述的背后，杰华生物乐复能获批上市的审评过程可谓“一波三折”。

2018年5月，(CDE)发布的《重组细胞因子基因衍生蛋白注射液申请上市技术审评报告》显示，“乐复能申请人未获得慢性乙型肝炎适应症临床试验批件，现以这样的研究资料申请新药证书，对这样的研究资料进行审评是否符合法律、法规？”就此，药审中心四次行文药化注册司请示。期间，中心内部之间亦有多次请示讨论。

2014年7月，药审中心向药化注册司请示能否依法对该品进行技术审评并出具审评报告。药化注册司在回复文中“建议中心依据药品注册管理办法相关规定，参照既往同类问题的处理原则，结合本品申报及审评实际情况，提出相关处理意见”。

药审中心在随后的梳理中发现，既往并没有处理过同类情况。经过4次上报请示之后，2015年4月，药审中心收到总局药化注册司《关于重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液相关问题的再次回复》，“建议你中心继续完成技术审评工作，针对本品的安全有效性及质量可控性提出技术审评意见，做出审评结论和审批建议”。

基于药化注册司的批复，药审中心分别于2015年4月和5月两次召开由生物制品药学部、药理毒理部和化药临床二部三个审评部门参加的合审会议，经讨论初步建议有条件批准新药证书并继续完善临床试验。

然而，事件发展再生波折。2015年5月7日，药审中心召开中心主任办公会，会议指出，首先，按现行《药品注册管理办法》，本品如要批准新药证书，需先进行生产现场检查。而本品申请人尚未向总局确认其生产现场检查地址，以及本品生产现场检查所需的制检规程。其次，主审报告部门提出的处理建议是有条件批准新药证书，但此处理方式在现行《药品注册管理办法》中也没有具体的条款。

无奈之下，根据主任办公会的结论，部门起草了“关于重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液相关处理建议的紧急请示”，认为在审评报告中将相关情况及建议如实报告总局，不再单独行文请示药化注册司。

随后，经药审中心审评，技术审评结论为建议批准新药证书，并于2015年6月送药化注册司。但是，上述药品却在当年7月9日由注册司退回。退件意见为“本品综合意见中只提供了技术审评意见，缺少现场检查报告和样品检验结果，未完成三合一综合意见；此外，本品命名存在问题，尚未经国家药典委核定通用名称。请你中心结合生产现场检查和样品检验结果完成审评工作及做出综合意见，并补充通用名核定的相关资料。”

2016年10月，国家食品药品监督管理总局食品药品审查核验中心出具的《药物临床试验数据核查审核报告》，认为该品种不存在真实性问题，但存在规范性问题，建议药审中心结合具体审评情况，评判对有效性、安全性指标的影响。

随后，经过多次会议讨论和后续材料补充，直至2017年12月6日，杰华生物乐复能才完成综合审评。

疗效和安全性引争议

不仅审评过程一波三折，杰华生物乐复能在临床有效性和安全性等方面也一直备受质疑。

上述审评报告显示，在乐复能支持上市申请的关键性临床数据及评价中，其临床药理学评价显示：“在研究者设定的多个疗效评价指标中，大部分指标无好转，仅有以下少数指标出现好转且不明显”；“本研究的3个连续给药方案本身缺乏设计依据，本研究结果对后续临床试验给药方案的参考价值也很有限。”

此外，在乐复能有效性评价的实验结果中亦发现“两组之间差异无统计学意义”“评价意义不大”等文字描述。

在随后进行的专家咨询会上，参会专家认为递交资料中存在以下问题：申请人没有进行规范的药代动力学试验。目前的PK、PK/PD结果不够完善，现有药代研究的测试方法存在一定的局限性(如灵敏度不高及内源性物质的干扰)，但仍不失为当前可选用的方法。此外，参会专家指出，申请人缺乏完善的剂量探索过程，目前的给药方案可能不是最佳方案。

会议最终经过讨论达成共识：作为确证性临床试验，本试验设计有缺陷，还需要继续进行临床研究。目前的试验结果无法为制定说明书的使用方法提供依据。

2017年4月27日，杰华生物申请人与CDE召开了沟通交流会，会上收取了申请人药学相关书面资料，就上市后研究相关问题进行了讨论并达成一致。

双方一致认为，本品作为新药，需进行上市后临床研究，以进一步确证本品的有效性和安全性。研究中特别关注临床实际大规模使用时，本品抗体产生后对疗效和安全性是否产生影响。应在批准上市以后5年内进行总结报告并递交监管机构。如果更大规模临床试验结果不支持现有临床结论，可能导致撤销本品种批准文号。

那么，乐复能上市以来，杰华生物是否开始着手进行扩大样本、更长疗程的临床试验，进一步提供验证和完善乐复能有效性和疗程等数据？

11月20日，国家药品监督管理局上述工作人员回应表示，这需要根据上述药品临床使用的一些效果及不良反应或药审中心规定的条件，企业才能上报，“至于报上来的数据估计是不能公开的，因为这涉及商业秘密。”