事项：

食品药品监督总局发布《关于修订静注人免疫球蛋白和冻干静注人免疫球蛋白说明书的公告（2019年第1号）》，对静丙说明书进行修订，并对【不良反应】、【注意事项】、【老年用药】等项进行修订。

国信医药观点：1）静丙说明书修订是食药总局一系列修订和统一各厂商药品说明书，科学化用药的尝试。除静丙外，此前人血白蛋白也曾经修订，针对的是各个厂商说明书描述不统一、副反应提示不完善并潜在在临床应用中形成产品差异的问题，这并非针对血制品而是对众多药品的一致政策导向。2）静丙本质上是异质产品，未来随着质量标准和生产工艺区分的细化，副反应与适应症说明书描述可能出现差异。静丙本质上是抗体的集合，其成分受到献浆员外部环境、献浆员身体状况、纯化工艺等多种因素影响，成分在不同品牌间存在较大不同。参考海外静丙各品牌间存在富集组分比例、适应症、副反应等差异的情况，未来国内在统一说明书之后仍可能继续分化。3）对临床应用与竞争格局变化影响估计有限。由于新增不良反应等描述均科学客观，主要为提示海外临床中观察到的副反应，国内临床尚未有明确发生率，且当前静丙已经受到药占比控制和国内学术推广欠佳影响，其应用是被压制而非扩大化的，因此我们估计对竞争格局变化影响有限。4）两大风险点驱动前期行业回调较大，实际风险估计较小。血制品行业此前受到白蛋白和凝血因子在广州GPO采购目录、白蛋白潜在可能纳入辅助用药目录双重因素影响出现较大回调，但根据草根调研情况我们发现经销商白蛋白、静丙等品种终端供需稳健向好，参考深圳GPO白蛋白价格潜在降价风险较低，辅助用药各地医院上报白蛋白的情况少见，我们预计这两大风险实际有限。5）风险提示：静丙临床应用仍受限制、厂家学术推广进度不良、GPO采购进口白蛋白降价幅度超预期、白蛋白进入辅助用药目录。6）投资建议：血制品当前受不确定性影响出现较大回调，实际风险我们估计较小，作为原材料受控、对标海外用量上升空间较大的细分子行业，不受化药带量采购逻辑冲击，推荐买入行业龙头华兰生物、天坛生物、博雅生物。

评论：

药监局发布修订静丙说明书的公告

修订范围包括【不良反应】、【注意事项】、【老年用药】等项。国家药监局发布《关于修订静注人免疫球蛋白和冻干静注人免疫球蛋白说明书的公告（2019年第1号）》，对静丙说明书进行修订，并对【不良反应】、【注意事项】、【老年用药】等项进行修订，具体修订要求如下：

增加警示语：因原料来自人血，虽然对原料血浆进行了相关病原体的筛查，并在生产工艺中加入了去除和灭活病毒的措施，但理论上仍存在传播某些已知和未知病原体的潜在风险，临床使用时应权衡利弊。

【不良反应】项增加以下内容：

1)国外临床试验。同类的国外上市产品在超过5%的临床试验受试者中观察到以下常见不良反应：头痛、寒战、发热、疼痛、乏力、背痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、输液部位反应、皮疹、瘙痒、荨麻疹、高血压、低血压、心动过速等。

2)国内上市后监测。本品及同类的国内上市产品监测到如下不良反应/事件，由于这些不良反应/事件是在无法确定总数的人群中自发报告的，因此不能准确估算其发生率：全身性损害、皮肤及其附件损害、免疫功能紊乱和感染、心血管系统损害、神经系统损害、呼吸系统损害、血管损害和出凝血障碍、精神障碍、代谢和营养障碍、血液系统损害。

3)国外上市后监测。同类的国外上市产品还监测到如下不良反应/事件，由于这些不良反应/事件是在无法确定总数的人群中自发报告的，因此不能准确估算其发生率：皮肤及其附件损害、神经系统损害、呼吸系统损害、血管损害和出凝血障碍、血液系统损害、泌尿系统损害。

【注意事项】项增加以下内容：

监测急性肾功能衰竭患者的肾功能，包括血尿素氮、血肌酐和尿量。对于肾功能不全或衰竭的患者，要以最小的速度输注。易感患者使用本品可能引起肾功能异常。使用含蔗糖的本品患者，更易引起肾功能异常和急性肾功能衰竭。

2)可能发生血栓性事件。监测有血栓形成事件已知危险因素的患者；对有高粘血症风险患者的血液粘度进行基线评估。对于有血栓形成风险的患者，要在最小剂量下缓慢输注。

3)可能发生无菌性脑膜炎综合征，特别是在高剂量或快速输注时。

4)可能发生溶血性贫血。监测溶血和溶血性贫血患者的临床体征和症状。

【老年用药】项修订为：未进行该项试验研究，且无系统可靠的参考文献。在65岁以上的患者中，一般情况下，不超过推荐剂量，缓慢输注。

静丙说明书修订是药监局一系列修订和统一各厂商药品说明书，科学化用药的尝试

药监局修订一系列药品说明书。药监局对一系列药品说明书的修订，针对的是各个厂商说明书描述不统一、副反应提示不完善并潜在在临床应用中形成产品差异的问题，这并非针对血制品而是对众多药品的一致政策导向。据我们不完全统计，2018年以来国家药监局共发布关于修订药品说明书的公告超40个，范围包括中成药、中药注射剂、化药、生物制品、血制品等。

静丙本质上是异质化产品，成分、适应症、不良反应等存在分化

不同品牌静丙成分、适应症有差异。静丙是血浆中分离纯化的抗体集合，成分在不同品牌间存在较大不同。目前获FDA批准在美国上市的有CSLBehring、Baxalta、Grifols、Octapharma、Biotest等公司的产品，在丙球蛋白含量、IgG亚型比例、IgA、IgM含量、白蛋白、PEG、钠含量及使用的稳定剂都有不同程度的差异。成分的不同也造成了静丙获批适应症的不同。

静丙的差异化由血浆来源、纯化工艺等造成。静丙的成分受到献浆员外部环境、献浆员身体状况、纯化工艺等多种因素影响，静丙多由超过10000份血浆混合后分离提取制成，而CSLBehring的Privigen采用60000份以上血浆混合为原料；献浆员的地域来源也可能造成血浆成分不同。另外，不同的工艺方法——低温乙醇沉淀、去垢剂的使用、离子交换层析、pH的控制、纳米过滤等——也是造成静丙差异的主要原因。

美国上市的静丙说明书中禁忌症、注意事项和不良反应有差异。我们选取了在美国获批上市的三个不同的静丙产品，分别由CSL、Baxalta和Grifols生产，首先，三个产品获批适应症不同：CSL的Privigen获批了特发性血小板减少性紫癜（ITP）、原发性免疫缺（PID）和慢性脱髓鞘性神经炎（CIDP），Baxalta的Gammaguard获批了多灶性运动神经病（MMN）和原发性免疫缺（PID），Grifols的Flebogamma只获批了原发性免疫缺（PID）。对于禁忌症、注意事项和不良反应，说明书中对于大部分观察描述一致，比如对静丙过敏的患者禁用，使用时监测肾脏、肺部功能，提示可能发生血栓及产品中可能含有病毒等。而一些由产品差异造成的现象则在不同的说明书中有不同的描述，如Privigen的说明书中禁止高脯氨酸血症患者使用（因使用L-脯氨酸作为稳定剂），Flebogamma的说明书提示了对果糖不耐受患者的风险（含山梨醇）。另外，Privigen的试验中观察到患者在注射时血压升高，而Flebogamma的儿童试验中则观察到低血压的现象。参考海外静丙各品牌间存在富集组分比例、适应症、副反应等差异的情况，未来国内在统一说明书之后仍可能继续分化。