因肝损伤屡被通报 壮骨关节丸仍未退市

酮康唑口服制剂的命运戛然而止。

日前，国家食品药品监督管理总局(以下简称“食药监总局”)发布通知称，用于治疗真菌感染的药品酮康唑口服制剂因存在严重肝毒性不良反应，使用风险大于效益，即日起停止酮康唑口服制剂在我国的生产、销售和使用，撤销药品批准文号。

早在2011年8月，国家药品不良反应监测中心发布的药品不良反应信息通报就提醒警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性。该中心病例报告数据库中有关酮康唑口服制剂的严重不良反应/事件病例报告中，涉及肝毒性的不良反应表现为92例次，占严重病例的58.60%，主要不良反应表现为肝功能异常、肝损伤、肝炎、肝中毒等。

《中国经营报》记者发现，事实上，第一例被通报肝损伤的是中成药壮骨关节丸。2001年国家药品不良反应监测中心第一期药品不良反应信息通报表示，壮骨关节丸可能引起肝损害。2008年10月该药品再次登上药品不良反应信息通报，通报直言“壮骨关节丸引起的肝损害问题依然突出”。药品不良反应监测中心再次收集了47例壮骨关节丸肝损害报告，少数病例存在超剂量、长期服用的情况，大部分患者日用药剂量符合说明书的规定。

这也是迄今为止唯一一种被通报过两次用药风险的中成药，但即使如此，壮骨关节丸仍未退市。

危害多年

本报记者了解到，酮康唑是老一代抗真菌药物，由于其口服制剂所引起的药物性肝损害发生率明显高于其他抗真菌药物，在广州的大医院已经淘汰十多年。去年香港卫生署也因同样原因禁止酮康唑口服制剂在香港销售。

早在2011年8月，国家药品不良反应监测中心发布的第40期《药品不良反应信息通报》就提醒警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性。

酮康唑口服制剂是咪唑类抗真菌药，在我国上市的有片剂和胶囊剂，规格为200毫克，商品名为“里素劳”。主要用于念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病等系统性感染的治疗。

根据《药品不良反应信息通报》显示：2004年1月1日至2011年7月12日，共有1621例酮康唑口服制剂病例报告。涉及不良反应表现为2314例次，不良反应/事件主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、中枢及外周神经系统损害、肝胆系统损害、全身性损害等;其中严重病例116例，占所有报告7.16%，其中死亡病例2例，严重病例涉及不良反应表现为157例次，其中有肝中毒体征或症状的有92例次，占所有严重病例的58.60%，主要不良反应表现肝功能异常、肝损伤、肝炎、肝中毒等。

鉴于酮康唑口服制剂存在严重的肝毒性，通报建议医护人员和患者只有当其他抗真菌药物治疗无效，且使用的效益大于风险时，才考虑使用本品。同时，患者在治疗前应先进行肝功能检查，且在治疗期间定期检查，监测可能由肝毒性引发的体征和症状，以减少严重不良反应的发生。

此外，患者须严格按照说明书规定的用法用量服药，不得超剂量使用。如出现尿黄、黄疸、食欲减退、倦怠乏力、肝区疼痛、恶心等症状，要立即停药，并及时就医。

但直到6月30日，食药监总局才发布通知表示，由于酮康唑口服制剂存在严重肝毒性不良反应，即日起停止生产销售使用。

公开资料显示，药物性肝损伤(DILI)已成为过去50年药物因安全性问题撤市的最常见原因。药物性肝损伤是指在药物使用过程中，因药物本身或及其代谢产物，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤。

据业内专家介绍，由于多数药物导致严重药物性肝损伤的发生频率较低，而且上市前近千位受试者的标准药物研发数据库中可能不会出现任何案例，所以DILI往往在上市后的大规模使用中才会暴露出来，这无疑会对新药使用带来致命打击。在新药申请中，只有最明显的具有肝毒性的物质可以在1000~3000人的研究中观察到严重药物性肝损伤，多数因肝毒性撤市的药物导致死亡或肝移植的频率常小于1/10000，所以即使几千人参与的临床研究，也很难发现1例这样的事件。

在过去的50年间，异丙肼、替尼酸、本恶洛芬、溴芬酸、曲格列酮、尼法唑酮等均因药物性肝损伤撤市。美国食品药品管理局(FDA)1975~2007年撤市的77种药物中，以肝损害药物为最多，达11种，占比14%。

北京大学人民医院副院长、北京大学肝病研究所所长、中华医学会肝病学分会主任委员魏来教授曾公开表示，2013年研究表明：我国导致药物性肝损伤的药物居首位的是抗结核药，占比为31%，第2位是补充和替代药物及中草药，占比为19%，第3位是抗生素，占比为10%。