生物科技企业【迦进生物】于近期完成数千万元的天使轮融资，公司专注于肝外靶向小核酸偶联药物(X-oligoconjugate，XOC)的开发，本轮融资由经纬创投与峰瑞资本联合领投，所获资金用于管线研发、专利布局、公司运营包括实验室平台建设等。

目前迦进生物团队覆盖4个核心研发功能领域，包括核酸化学、生物偶联、药物分析和细胞生物学;除研发外，团队也囊括了项目管理、BD等方面人才。公司创始人/CEO吴昊本科毕业于清华大学，博士毕业于田纳西大学药学院，先后就职于NGM、诺和诺德、药明生物、Deerfield、通和毓承，在药物研发及产业化方面经验丰富。

据了解，迦进生物首个产品已接近完成PCC(临床前候选化合物)筛选，预计于2023年启动IND相关工作。近日，在接受36氪采访中，吴昊博士讲述了迦进生物聚焦小核酸偶联药物的初衷、研发进展，以及该领域的行业动态。

小核酸抗体偶联药物的特质

当前ADC(抗体偶联药物)在中国迅速发展，截至2021年12月，国内已有74个处于不同研发阶段的ADC药物，其中有近1/3的药物靶向HER2靶点，在研企业管线重叠度高，竞争激烈。

2017年前后，吴昊在药明生物担任制剂主任期间，就陆续接触到国内多个ADC项目，目前团队也具备开发ADC药物经验。但面对同质化竞争，“创业之初，我们就在想如何做出与众不同的东西，一个关键思路是要寻找新的payload(有效载荷)，不要再沉迷于做毒素，”吴昊表示。

基于这一想法，结合近年小核酸药物展示出的巨大潜力，迦进生物团队考虑如果能将抗体、多肽等的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，研发出小核酸偶联药物，解决目前小核酸药物仅能通过LNP(脂质纳米颗粒)、GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)递送系统靶向肝脏的问题，同时规避ADC药物因为毒素偶然释放带来的风险，这一新疗法将带来巨大价值。

小核酸抗体偶联药物的结构与ADC相似，主要由三部分构成：发挥组织靶向作用的载体，连接子(linker)，作为payload的小核酸。区别在于，ADC通常以毒素小分子作为payload，而XOC采用的小核酸分子量通常在10kDa以上，分子量远超ADC;另外，小核酸在pH中性的情况下呈现负电，因此在和抗体的偶联工艺上可能会面临独特挑战。

研发小核酸偶联药物，首先要确定一个具备组织特异性的靶点，实现类似ADC的靶向递送模式，目前在非肝脏的组织中，神经肌肉器官的一些靶点已被披露，进展比较快的靶点如TfR1，美国药企AvidityBiosciences和Dyne Therapeutics正针对该靶点研发靶向肌肉的药物;DenaliTherapeutics则尝试选取具备亲和力的肽作为载体，以实现跨血脑屏障的递送，治疗CNS中枢神经系统疾病。

迦进生物研发进展

在适应症选择上，迦进生物目前主要针对神经肌肉系统的遗传性疾病开发药物，一来因为TfR1靶点已被验证，另外在肌肉器官的靶向递送中，往往需要高亲和力的抗体来实现，而较为理想的抗体分子可以通过亲和力筛选来获得;第二是由于在肌肉疾病领域，仍存在大量的遗传罕见病尚未有行之有效的疗法，而针对单基因突变的遗传病，作为payload的小核酸药物具备“纠正”错误基因的功能，能有效解决这一难题。

经过10个月的研发，迦进生物在小核酸分子设计筛选、抗体发现、AOC偶联工艺等方面，取得了一系列进展：

首先，已经获得了令人满意的payload，通过体外实验发现，迦进生物候选siRNA的生物活性高于竞争对手最领先分子5倍左右。

第二，在专利抗体研发方面，通过与外部CRO公司合作，目前已完成了动物免疫和筛选工作，拿到了一些hit抗体，预计在12月份会进入人源化阶段;“另外，我们通过氢氘交换实验首次确定了抗原表位，这对未来抗体专利保护会产生很大价值。”

第三，在偶联工艺层面，区别于随机偶联，迦进生物选择定点偶联结合点击化学技术，能够实现偶联的位点在抗体的固定位置;且纯化步骤较少，仅需一步纯化;对分子的控制比较均一;对于抗原的亲和力也会高于随机偶联技术。据了解，目前迦进生物已完成第一批候选分子的生产，目前候选分子正在进行动物试验。

迦进生物定位为biotech公司，核心管线主要针对DM1、DMD两个适应症，在患者群体和市场规模方面：DM1是一种与DMPK基因有关的遗传性疾病，主要症状为肌肉退行性萎缩，多发生于30岁以上的成年人身上，病人至50-60岁左右便会完全失去行动能力;该适应症在中国至少有1万名患者，在美国已知约有4万名患者;DM1尚无药品获批，Avidity针对该适应症的药物已进入临床研究，至今已在超过30例病人身上完成给药。

DMD适应症在中、美两国的发病率相仿，预计在中国有61000名患者;目前已有四款药物获批，其中美国Sarepta公司占据三款药物，这三款药物2022年Q2销售额达到2.11亿美元。另外，DMD遗传突变的种类较多，已有的外显子跳跃疗法药效有限，仍有巨大的开发空间。目前在中国DM1、DMD两个适应症均未有药品获批上市。

为了进一步提升原创性创新能力，迦进生物自建了1000+㎡的研发中心，以加速药效验证的效率;并且与复旦大学、中科院上海药物所等高校研究所、一线CRO企业建立合作关系。目前，迦进生物正在扩充团队，欢迎愿致力于小核酸偶联药物研发的专业人士加入。

据了解，目前全球在研小核酸偶联药物的公司主要包括Avidity Biosciences、Dyne Therapeutics、DenaliTherapeutics和Gennao Bio等。这种组合式创新疗法，有望为肌肉、肿瘤、中枢神经系统疾病带来差异化疗法。

投资人观点

经纬创投董事总经理孙凌皓表示：我们一直关注新型药物形式的平台技术创新，尤其是在寡核苷酸领域，如何建立安全有效的递送平台实现非肝靶向一直是业界关注的焦点。迦进生物成立不久，已经搭建了优秀的递送平台和小核酸药物研发团队，并在小核酸偶联工艺及抗体/多肽高通量筛选方面积极探索。我们期待持续支持公司，在未来完成平台验证，并推进多个管线进入临床阶段。

峰瑞资本副总裁谢达博士表示：新的药物形式一直是推动生物医药产业发展的重要力量。近年来，抗体-药物偶联物和小核酸药物在不同疾病领域的成功和快速发展，为处于交叉领域的新偶联药物形式带来了更多可能性和发展空间。迦进生物创始团队具备丰富的制药产业和生物医药投资经验，我们看好迦进生物对于新型高效偶联药物的市场判断、技术理解和研发推进，将为攻克罕见病等疾病提供新的机会。